Роль генетических факторов в патогенезе мультифокального атеросклероза, влияние на прогноз и результаты лечения
Аннотация
Цель исследования – изучить роль генетических маркеров, участвующих в регуляции путей, связанных с воспалением, эндотелиальной функцией, липидным метаболизмом, гемостазом в патогенезе мультифокального атеросклероза, их влияние на прогноз и результаты лечения.
Материал и методы. Исследование представляет собой ретроспективный анализ данных (генетических, клинико- инструментальных и лабораторных показателей) 96 больных со стабильной ИБС, которым были выполнены процедуры реваскуляризации миокарда, из них 10 больных с мультифокальным атеросклерозом, которым были выполнены вмешательства на других сосудистых бассейнах, пациенты находились под наблюдением в течение 6,4±0,54 года.
Проведено генетическое тестирование на носительство 68 SNP 37 генов-кандидатов, участвующих в регуляции различных патофизиологических путей: CRP (rs3093059, rs3093062, rs1417938, rs1800947, rs1130864), TNF-SF (rs385064), LTα (rs1800797), Kalirin (rs7620580), p22 (phox) (rs4673), Stromelysin-1 (rs3025058), P-selectin (rs6136, rs3093030), LTA4H (rs2660899), TLR4 (rs1554973), CCRL2 (rs6808835, rs6971599), CCR2 (rs2227010), CCR5 (rs746492, rs1799988, rs2097285); LPA (rs1853021), APOC3 (rs2854116; rs4520; rs5128), LPL (rs268; rs285; rs328; rs1801177; rs2083637; rs10096633, rs1800590), PON1 (rs854560; rs662), ABCA1 (rs2740483; rs1800977, rs2230806), PCSK9 (rs505151), APOA5 (rs964184), LRP1 (rs5174), ANGPTL3 (rs10889353), TRIB1 (rs29540029), XKR6-AMAC1L2 (rs78194412), APOE (rs405509; rs429358+rs7412), OLR1 (rs1050283); АСЕ (rs4341), AGT (rs5050, rs699, rs4762), ADRB1 (rs1801253, rs1801252), EDN1 (rs10478694, rs5370), ENDRA (rs1801708), p22 (phox) (rs4673); MTHFR (rs1801133), SERPINE-1 (rs2227631), F2 (rs1799663), F5 (rs6025), F2R (rs6313), FGB (rs1800787, rs2227401, rs2042642, rs5918), vWF (rs2239159, rs2239162, rs7969672, rs2270152).
Результаты. Взаимосвязь с риском мультифокального атеросклероза показало носительство генотипа AG SNP LRP1 rs5174 (гена белка-1, подобного рецептору липопротеинов низкой плотности). Носительство данного генотипа увеличивает в 5,3 раза риск развития мультифокального атеросклероза (отношение шансов (ОШ) 5,3; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06–26,4; χ2=5,25; р=0,05).
При унивариантном анализе выявлены ассоциации с риском развития МАСЕ носительства следующих генетических маркеров: носительство генотипа СТ LPL rs10096633 (ОШ 5,7, 95% ДИ 1,7–18,8; χ2=15,7; р=0,0001); генотипа АА ENDRA rs1801708 (ОШ 5,9, 95% ДИ 1,7–131,9; χ2=9,66; р=0,008); генотипа GG MTHFR rs1801133 (ОШ 2,65, 95% ДИ 1,1–7,6; χ2=6,34; р=0,04); генотипа GG CCR5 rs1799988 (ОШ 2,8, 95% ДИ 1,1–7,55; χ2=5,12; р=0,07); генотипа СС CCR5 rs746492 (ОШ 3,3, 95% ДИ 1,28–9,39; χ2=6,0; р=0,03).
Заключение. Результаты проведенного исследования в перспективе могут послужить основой для разработки новых терапевтических подходов к профилактике и лечению атеросклероза, а установленные генетические ассоциации риска могут использоваться для оценки прогноза у больных с атеросклеротическими сердечно- сосудистыми заболеваниями.
Литература
Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Жугинисов Д.Ш., Коасари А.К., Юркулиева Г.А., Раживина А.В. Поэтапное или одномоментное хирургическое лечение поражения брахиоцефальных и коронарных сосудов. Сердечно-сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им.А.Н.Бакулева РАМН. 2021; 22 (4): 452–458. DOI: 10.24022/1810-0694-2021-22-4-452-458
Керен М.А., Шейкина Н.А., Сигаев И.Ю., Мерзляков В.Ю., Алшибая М.Д., Аракелян В.С. и др. Исходы коронарной и каротидной реваскуляризации в зависимости от реализованной хирургической тактики: опыт одного центра. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2023; 65 (6): 713–721. DOI: 10.24022/0236-2791-2023-65-6-713-721
Шляхто Е.В. Мультифокальный атеросклероз в реальной практике кардиолога: что знаем и где должны сконцентрировать усилия. Российский кардиологический журнал. 2024; 29 (4): 7–9. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-5845
Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г., Батлук Т.И., Козиолова Н.А., Чесникова А.И. и др. Пациенты с необструктивной ИБС и мультифокальным атеросклерозом. Субанализ регистра реальной клинической практики КАММА (Клинический регистр по изучению популяции пАциентов с выявленным МультифокальныМ Атеросклерозом на территории Российской Федерации и стран Евразии). Кардиология. 2024; 64 (8): 13–23. DOI: 10.18087/cardio.2024.8.n2683
Ибрагимов Р.М., Иошина В.И., Амбатьелло С.Г., Бузиашвили Ю.И. Результаты прямой реваскуляризации миокарда (аортокоронарного шунтирования/чрескожного коронарного вмешательства) у больных с мультифокальным атеросклерозом при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST. Сердечно-сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2019; 20 (1): 46–53. DOI: 10.24022/1810-0694-2019-20-1-46-53
Libby P. Inflammation and the pathogenesis of atherosclerosis. Vascul. Pharmacol. 2024; 154: 107255. DOI: 10.1016/j.vph.2023.107255
Erol Ç. Atherosclerosis Reviewed. Anatol. J. Cardiol. 2024; 28 (8): 374. DOI: 10.14744
Perrotta I. Atherosclerosis: From molecular biology to therapeutic perspective 2.0. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (23): 15158. DOI: 10.3390/ijms232315158
Mocci G., Sukhavasi K., Örd T., Bankier S., Singha P., Arasu U.T. et al. Single-cell gene-regulatory networks of advanced symptomatic atherosclerosis. Circ. Res. 2024; 134 (11): 1405–1423. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323184
Шейкина Н.А., Керен М.А. Проблема выбора оптимальной хирургической тактики лечения больных с критическим поражением коронарных и каротидных артерий. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2022; 64 (3): 252–258. DOI: 10.24022/0236-27912022-64-3-252-258
Borovac J.A. The molecular mechanisms and therapeutic targets of atherosclerosis: from basic research to interventional cardiology. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (9): 4936. DOI: 10.3390/ijms25094936
McCarthy J.J., Parker A., Salem R., Moliterno D.J., Wang Q., Plow E.F. et al, GeneQuest Investigators. Large scale association analysis for identification of genes underlying premature coronary heart disease: cumulative perspective from analysis of 111 candidate genes. J. Med. Genet. 2004; 41 (5): 334–341. DOI: 10.1136/jmg.2003.016584
Teslovich T.M., Musunuru K., Smith A.V., Edmondson A.C., Stylianou I.M., Koseki M. et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature. 2010; 466 (7307): 707–713. DOI: 10.1038/nature09270
Xian X., Ding Y., Dieckmann M., Zhou L., Plattner F., Liu M. et al. LRP1 integrates murine macrophage cholesterol homeostasis and inflammatory responses in atherosclerosis. Elife. 2017; 16 (6): e29292. DOI: 10.7554/eLife.29292
Chen J., Su Y., Pi S., Hu B., Mao L. The dual role of low-density lipoprotein receptor-related protein 1 in atherosclerosis. Front. Cardiovasc. Med. 2021; 8 (28): 682389. DOI: 10.3389/fcvm.2021.682389
Herz J., Hamann U., Rogne S., Myklebost O., Gausepohl H., Stanley K.K. Surface location and high affinity for calcium of a 500-kd liver membrane protein closely related to the LDL-receptor suggest a physiological role as lipoprotein receptor. EMBO. J. 1988; 7 (13): 4119–4127. DOI: 10.1002/j.1460-2075.1988.tb03306.x
Moestrup S.K., Gliemann J. Purification of the rat hepatic alpha 2-macroglobulin receptor as an approximately 440-kDa single chain protein. J. Biol. Chem. 1989; 264 (26): 15574–15577.
Ashcom J.D., Tiller S.E., Dickerson K., Cravens J.L., Argraves W.S., Strickla D.K. The human alpha 2-macroglobulin receptor: identification of a 420-kD cell surface glycoprotein specific for the activated conformation of alpha 2-macroglobulin. J. Cell. Biol. 1990; 110: 1041–1048. DOI: 10.1083/jcb.110.4.1041
Beisiegel U., Weber W., Ihrke G., Herz J., Stanley K.K. The LDL-receptor-related protein, LRP, is an apolipoprotein E-binding protein. Nature. 1989; 341 (6238): 162–164. DOI: 10.1038/341162a0
Franchini M., Montagnana M. Low-density lipoprotein receptor-related protein 1: new functions for an old molecule. Clin. Chem. Lab. Med. 2011; 49 (6): 967–970. DOI: 10.1515/CCLM.2011.154
Garcia E., Camps-Renom P., Puig N., Fernández-Leon A., Aguilera-Simón A., Benitez-Amaro A. et al. Soluble low-density lipoprotein receptor-related protein 1 as a surrogate marker of carotid plaque inflammation assessed by 18F-FDG PET in patients with a recent ischemic stroke. J. Transl. Med. 2023; 21 (1): 131. DOI: 10.1186/s12967-022-03867-w
Bown M.J., Jones G.T., Harrison S.C., Wright B.J., Bumpstead S., Baas A.F. et al. Abdominal aortic aneurysm is associated with a variant in low-density lipoprotein receptor-related protein 1. Am. J. Hum. Genet. 2011; 89 (5): 619–627. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.10.002
Chistiakov D.A., Orekhov A.N., Bobryshev Y.V. Vascular smooth muscle cell in atherosclerosis. Acta. Physiol. (Oxf). 2015; 214 (1): 33–50. DOI: 10.1111/apha.12466
Bennett M.R., Sinha S., Owens G.K. Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis. Circ. Res. 2016; 118 (4): 692–702. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306361
Mao H., Lockyer P., Townley-Tilson W.H.D., Xie L., Pi X. LRP1 regulates retinal angiogenesis by inhibiting PARP-1 activity and endothelial cell proliferation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016; 36: 350–360. DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.306713
Hu H., Garcia-Barrio M., Jiang Z.S., Chen Y.E., Chang L. Roles of perivascular adipose tissue in hypertension and atherosclerosis. Antioxidants Redox Signal. 2020; 34: 736–749. DOI: 10.1089/ars.2020.8103
Silvestre-Roig C., Braster Q., Ortega-Gomez A., Soehnlein O. Neutrophils as regulators of cardiovascular inflammation. Nat. Rev. Cardiol. 2020; 17: 327–340. DOI: 10.1038/s41569-019-0326-7
Liberale L., Bertolotto M., Minetti S., Contini P., Verzola D., Ameri P. et al. Recombinant tissue plasminogen activator (r-tPA) induces in-vitro human neutrophil migration via low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1). Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 7014. DOI: 10.3390/ijms21197014
Panezai J., Bergdahl E., Sundqvist K.G. T-cell regulation through a basic suppressive mechanism targeting low-density lipoprotein receptor- related protein 1. Immunology. 2017; 152: 308–327. DOI: 10.1111/imm.12770
Камолов И.Х., Семитко С.П., Чернышева И.Е., Церетели Н.В., Сандодзе Т.С., Азаров А.В. Анатомия коронарных артерий и локализация коронарного атеросклероза у сибсов мужского пола с ишемической болезнью сердца. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2023; 65 (2): 214–222. DOI: 10.24022/0236-2791-2023-65-2-214-222
Bornachea O., Benitez-Amaro A., Vea A., Nasarre L., de Gonzalo-Calvo D., Escola-Gil J.C. et al. Immunization with the Gly (1127) -Cys (1140) amino acid sequence of the LRP1 receptor reduces atherosclerosis in rabbits. Molecular, immunohistochemical and nuclear imaging studies. Theranostics. 2020; 10: 3263–3280. DOI: 10.7150/thno.37305
Toldo S., Austin D., Mauro A.G., Mezzaroma E., Van Tassell B.W., Marchetti C. et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein-1 is a therapeutic target in acute myocardial infarction. JACC Basic. Transl. Sc i. 2017; 2: 561–574. DOI: 10.1016/j.jacbts.2017.05.007
Potere N., Del Buono M.G., Niccoli G., Crea F., Toldo S., Abbate A. Developing LRP1 agonists into a therapeutic strategy in acute myocardial infarction. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: 544. DOI: 10.3390/ijms20030544
